ΜΕΤΑΜΟΣΧΕΥΣΗ ΚΕΡΑΤΟΕΙΔΟΥΣ ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ

ΑΡΘΡΑ ΠΟΥ ΙΣΩΣ ΣΑΣ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΝ

ΟΙ ΤΕΛΕΥΤΑΙΕΣ ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ ΣΤΗ ΔΙΑΣΥΝΔΕΣΗ ΚΟΛΛΑΓΟΝΟΥ ΤΟΥ ΚΕΡΑΤΟΕΙΔΟΥΣ

Από την εισαγωγή της διασύνδεσης του κολλαγόνου του κερατοειδούς (CXL) στην κλινική πράξη εδώ και δέκα χρόνια, έχουν προταθεί πολλές τροποποιήσεις στο αρχικό πρωτόκολλο της Δρέσδης που παρουσίασε ο Theo Seiler to 2003. Τα βασικά μειονεκτήματα του πρωτοκόλλου αυτού είναι η μακρά διάρκειά του και η ανάγκη αφαίρεσης του επιθηλίου του κερατοειδούς. Τα μεγάλα χρονικά διαστήματα της θεραπείας που ουσιαστικά ο ασθενής και ο ιατρός περιμένουν τη διαδικασία της διασύνδεσης να ολοκληρωθεί, καθιστούν ασύμφορη χρονικά τη θεραπεία, μια παράμετρος που στα σημερινά συστήματα υγείας έχει αποκτήσει μεγάλη σημασία. Η ανάγκη αφαίρεσης του επιθηλίου του κερατοειδούς έχει ακόμα μεγαλύτερη σημασία αφού σε αυτήν οφείλεται ο έντονος πόνος που αισθάνεται ο ασθενής τις πρώτες μετεγχειρητικές μέρες και προδιαθέτει σε μικροβιακές μολύνσεις και άσηπτα έλκη.

Στην προσπάθεια επιτάχυνσης της διαδικασίας διασύνδεσης του κολλαγόνου, έχουν προταθεί τα λεγόμενα accelerated protocols ( πρωτόκολλα χρονικής βελτίωσης?) που μειώνουν το χρόνο που χρειάζεται να εφαρμοσθεί η υπεριώδης ακτινοβολία UV-A στον κερατοειδή κατά το δεύτερο στάδιο της θεραπείας (το πρώτο στάδιο είναι η ενστάλλαξη της ριβοφλαβίνης στον κερατοειδή για 30 λεπτά). Σύμφωνα με τη φυσική επιστήμη, μπορείς να επιτύχεις το ίδιο φωτοχημικό αποτέλεσμα με μειωμένο χρόνο ακτινοβολίας αν αυξήσεις ανάλογα την έντασή της έτσι ώστε η συνολική ενέργεια που χρησιμοποιείται να παραμείνει η ίδια. Αυτό πρακτικά σημαίνει ότι μπορείς να επιτύχεις το ίδιο αποτέλεσμα αν χρησιμοποιήσεις ροή ακτινοβολίας Α για 30 λεπτά ή 2xΑ για 15 λεπτά ή 3xΑ για 10 λεπτά και ου το καθεξής. Στην πραγματικότητα αυτό δεν ισχύει όταν ο χρόνος θεραπείας μειωθεί πάρα πολύ, γιατί δεν προλαβαίνει να αναπληρωθεί επαρκώς το περιβάλλων οξυγόνο που είναι απαραίτητο για την πραγματοποίηση της χημικής διαδίκασίας της διασύνδεσης. Πρακτικά, οι περισσότερες έρευνες έδειξαν ότι η καλύτερη αναλογία μεταξύ της ροής της UV-A ακτινοβολίας και του χρόνου εφαρμογής της, χωρίς να επηρεάζεται η αποτελεσματικότητα της θεραπείας, είναι τα 9 mw/cm2 για 10 λεπτά (δηλαδή τρείς φορές γρηγορότερη θεραπεία). Αυτό είναι και το πρωτόκολλο με το οπόιο γίνονται οι περισσότερες θεραπείες σήμερα.

Για να εξαλειφθεί η ανάγκη αφαίρεσης του επιθηλίου του κερατοειδούς (epithelium on), ώστε να καταστεί δυνατή η εμπότιση του κερατοειδούς με ριβοφλαβίνη πριν την εφαρμογή της ακτινοβολίας, έχουν προταθεί και δοκιμαστεί πολλές ιδέες. Μερικές από αυτές είναι η ενστάλλαξη χημικών ουσιών που διασπούν τις συνδέσεις μεταξύ των επιθηλιακών κυττάρων, η αλλαγή στη συγκέντρωση του διαλύμματος της ριβοφλαβίνης, η μηχανική διαταραχή του επιθηλίου με ειδικά χειρουργικά εργαλεία και η εφαρμογή ήπιου ηλεκτρικού ρεύματος μέσα από τον κερατοειδή (ιοντοφόρεση). Η μόνη μέθοδος που εμφανίζεται έστω και μερικώς αποτελεσματική από τις παραπάνω, είναι η ιοντοφόρεση, αλλά όχι σε βαθμό που να μπορεί να αναπαράγει τα αποτελέσματα της κλασικής μεθόδου, όπου το επιθήλιο αφαιρείται (epithelium off), και άρα να την αντικαταστήσει.

Η πιο πρόσφατη εξέλιξη στη διασύνδεση κολλαγόνου του κερατοειδούς και η μόνη, μέχρι τώρα, που αποσκοπεί στη βελτίωση του αποτελέσματος της θεραπείας και όχι στη βελτίωση τηε διαδικασίας, είναι η ατομικά προσαρμοσμένη (customized) θεραπεία. Αυτό σημαίνει ότι η εφαρμογή της UV-A ακτινοβολίας δεν είναι η ίδια σε όλα τα σημεία του κερατοειδούς, αλλά εστιάζεται κυρίως στην περιοχή που βρίσκεται ο κερατόκωνος, μειώνοντας αντίστοιχα την ακτινοβολία σε πιο περιφερικές περιοχές που δεν εμφανίζουν παθολογία. Με δεδομένο ότι η θέση του κερατόκωνου σε κάθε ασθενή είναι διαφορετική, θα πρέπει και το πλάνο της ακτινοβολίας που εφαρμόζεται να είναι διαφορετικό και άρα ατομικά προσαρμοσμένο σε κάθε ασθενή. Αυτό έγινε εφικτό πρόσφατα με την εισαγωγή του εξελιγμένου συστήματος διασύνδεσης κολλαγόνου Mosaic της εταιρείας Avedro. Το Mosaic System είναι μία ρυθμιζόμενη πηγή ακτινοβολίας UV-A που συνδυάζεται με ένα σύστημα παρακολούθησης των κινήσεων των ματιών χάρη στο οποίο έγινε δυνατή η σχεδίαση προσαρμοσμένων προτύπων ακτινοβόλησης και ενέργειας πάνω στον κερατοειδή χιτώνα.

Η εξέλιξη αυτή βασίστηκε πάνω στο έργο των Roberts και Dupps πάνω στη βιομηχανική μοντελοποίηση του εγκάρσια συνδεδεμένου κερατοειδούς. Η μελέτη αυτή απέδειξε ότι δεν χρειάζεται να υποβληθεί σε αγωγή ολόκληρος ο κερατοειδής για να επιτευχθεί σταθεροποίηση του κερατόκωνου. αλλά ότι παρόμοια αποτελέσματα θα μπορούσαν να επιτευχθούν εάν μόνο τα αδύναμα τμήματα του κερατοειδούς κερατοειδούς έχουν σκληρυνθεί. Επιπροσθέτως, η αποφυγή σκλύρηνσης των μη παθολογικών τμημάτων του κερατοειδούς τα κάνει πιο δεκτικά στην αναδιαμόρφωση της κερατοειδικής επιφάνειας που θα ακολουθήσει τη θεραπεία των παθολογικών τμημάτων, βοηθώντας έτσι στην ομαλοποίηση της. Εδώ γεννιέται όμως το ερώτημα: πως εντοπίζουμε το πιο αδύναμο σημείο του κερατοειδούς; Η μέγιστη ανύψωση της οπίσθιας επιφάνειας του κερατοειδούς όπως αυτή μετράται από διάφορες συσκευές τομογραφίας κερατοειδούς (posterior elevation/float) θεωρείται ο καταλληλότερος στόχος πάνω στον οποίο πρέπει να κεντραριστεί ένα πρότυπο ακτινοβόλησης για τη θεραπεία του κερατόκωνου, αφού οι μετρήσεις της μέγιστης πρόσθιας καμπυλότητας και της ελάχιστης παχυμετρίας μπορεί να είναι λανθασμένες λόγω των εξισωτικών επιθηλιακών μεταβολών που συμβαίνουν σε ανώμαλους κερατοειδείς.

Δύο πρόσφατες μελέτες, μία που διεξήγαγαν οι Seiler και συνεργάτες στην Ελβετία και η άλλη από ομάδα μελέτης στη Γαλλία, ανέδειξαν τις μεγάλες δυνατότητες αυτής της νέας τεχνικής. Και οι δύο ήταν προοπτικές, συγκριτικές, μη τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες που συνέκριναν τη συμβατική τεχνική διασύνδεσης κολλαγόνου του κερατοειδούς C-CXL (Conventional Collagen cross Linking) με την εξατομικευμένη τεχνική που βασίζεται στην τοπογραφία του συγκεκριμένου κερατοειδούς TG-CXL (Topography Guided Collagen cross Linking). Είκοσι και 30 ασθενείς συμμετείχαν στις ομάδες θεραπείας της ελβετικής και γαλλικής μελέτης αντίστοιχα και παρακολουθήθηκαν για 1 χρόνο ώστε να αξιολογήσουν την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της μεθόδου TG-CXL. Τα πρότυπα ακτινοβολίας UV-A που χρησιμοποιήθηκαν και από τις δύο μελέτες ήταν παρόμοια και αποτελούνταν από τρεις ομόκεντρες κυκλικές ζώνες επικεντρωμένες στην περιοχή με τη μέγιστη οπίσθια ανύψωση και μικρές διαφορές στην κατανομή της ροής της ακτινοβολίας και στη συνολική ενέργεια που εφαρμόσθηκε. Τα επιμέρους αποτελέσματα και των δύο μελετών παρατίθενται παρακάτω:

Επιθηλιακή επούλωση. Στην ελβετική μελέτη χρειάσθηκε σημαντικά μικρότερη χρονική περίοδος για την πλήρη επιθηλιακή επούλωση στην ομάδα του TG-CXL.

Kmax (μέγιστη τιμή κερατοειδικής καμπυλότητας). Σημαντική μείωση του Kmax παρατηρήθηκε στην ομάδα TG-CXL τόσο στις γαλλικές όσο και στις ελβετικές μελέτες. Η μείωση του Kmax με το TG-CXL ήταν σημαντικά υψηλότερη από εκείνη των ομάδων C-CXL και στις δύο μελέτες.

Επαναδιαμόρφωση κερατοειδούς. Για να αναλυθεί η επίδραση της αναμόρφωσης του κερατοειδούς μετά το TG-CXL, έχουν προταθεί δύο προσεγγίσεις. Η ομάδα Seiler καθόρισε έναν δείκτη ομαλοποίησης (regularization index), ο οποίος υπολογίζεται όταν στη μέγιστη μείωση διοπτριών που επιτεύχθηκε στις περιοχές κυρτότητας προστεθεί η αύξηση των διοπτριών που συνέβη στις προηγουμένως επίπεδες περιοχές του κερατοειδούς σε διάστημα ενός έτους. Υπολογίζοντας αυτόν τον δείκτη, παρατήρησαν σημαντικές διαφορές σε σχέση με τις τιμές αναφοράς μετά την TG-CXL. Στη γαλλική μελέτη χρησιμοποιήθηκαν δύο δείκτες που προέρχονται από τιε μελέτες του Rabinowitz: Ο ανώτερος δείκτης (δείκτης S) αντιστοιχεί στις μέσες τιμές καμπυλότητας από πέντε ανώτερα σημεία στον κύκλο διαμέτρου 3 mm (διασταύρωση των 30 °, 60 °, 90 °, 120 °, και άξονες 150 °) και ο κατώτερος δείκτης (δείκτης Ι) αντιστοιχεί στις μέσες τιμές από πέντε κατώτερα σημεία στον ίδιο κύκλο (διασταυρώνοντας τους άξονες 210 °, 240 °, 270 °, 300 ° και 330 °). Σε διάστημα ενός χρόνου, παρατηρήθηκε μία σημαντική μείωση του δείκτη Ι, χωρίς σημαντική μεταβολή του δείκτη S.

Οπτική οξύτητα. Βελτίωση κατά τουλάχιστον μία γραμμή στην κλίμακα Monoyer παρατηρήθηκε στο 45,6% των οφθαλμών C-CXL και στο 64,5% των οφθαλμών TG-CXL. Δεν παρατηρήθηκαν αλλαγές στην οπτική οξύτητα στο 24,1% των οφθαλμών C-CXL και στο 12,9% των οφθαλμών TG-CXL. Απώλεια τουλάχιστον μίας γραμμής στην κλίμακα Monoyer παρατηρήθηκε στο 30,3% του C-CXL και στο 22,6% των οφθαλμών TG-CXL.

Παρενέργειες. Παρόμοιες οφθαλμικές παρενέργειες παρατηρήθηκαν και στις δύο ομάδες, κυρίως φαγούρα, πόνο και θολή όραση που βελτιώθηκαν μέσα στην πρώτη εβδομάδα με την ολοκλήρωση της επιθηλιοποίησης. Ο αριθμός των ενδοθηλιακών κυττάρων ήταν σταθερός καθόλη τη διάρκεια παρακολούθησης στην ομάδα TG-CXL.

Κερατοειδικές στρωματικές αλλοιώσεις. Η διαδικασία διασύνδεσης του κερατοειδικού κολλαγόνου προκαλεί σημαντικές αλλοιώσεις στα στρωματικά συστατικά του κερατοειδούς. Η πυκνότητα των νεύρων και των κυττάρων στην περιοχή του κώνου μειώθηκε αμέσως μετά τη θεραπεία και ανακτήθηκε προοδευτικά και στα μάτια και των δύο ομάδων TG-CXL και C-CXL. Η επίδραση στην πυκνότητα των νεύρων και των κυττάρων ήταν παρόμοια τόσο στη γύρω περιοχή όσο και στην περιοχή του κώνου στα μάτια της ομάδας C-CXL. Αυτό δεν ίσχυε για τα μάτια της TG-CXL, όπου υπήρχε ασύμμετρη πρόσθια στρωματική θολερότητα, πιο έντονη στην περιοχή του κώνου από την περιβάλλουσα περιοχή. Αυτή η θολότητα ήταν παρόμοια στην εμφάνιση με τη θολερότητα που παρατηρήθηκε στην ομάδα C-CXL, αλλά διέφερε μόνο ως προς την κατανομή της.

Γραμμή οριοθέτησης (demarcation line). Μία έμμεση κλινική ένδειξη της αποτελεσματικότητας του CXL είναι η γραμμή διαχωρισμού του κερατοειδούς που παρατηρείται στο OCT. Το βάθος και η εικόνα της γραμμής αυτής στην περιοχής του κώνου δεν είχε στατιστικά σημαντική διαφορά ανάμεσα στις δύο ομάδες, αλλά στην περιφερική περιοχή των ματιών της ομάδας TG-CXL η γραμμή οριοθέτησης ήταν λιγότερο έντονη και εντοπιζόταν πιο κοντά στην επιφάνεια του κερατοειδούς.

Συμπέρασμα: Με τα μέχρι τώρα στοιχεία φαίνεται ότι η ατομικά προσαρμοσμένη (customized) θεραπεία για τη διασύνδεση του κερατοειδικού κολλαγόνου, είναι πιο αποτελεσματική από τη συμβατική. Αν και θα χρειαστούν μεγαλύτερες και τυχαιοποιημένες μελέτες για να το επιβεβαιώσουν, η τεχνική αυτή φαίνεται να προκαλεί μεγαλύτερη επιπέδωση στον κερατόκωνο και συνεπώς να επιτυγχάνει μεγαλύτερη βελτίωση της οπτικής οξύτητας.